上海有机所刘国生课题组JACS：不对称钯催化非活化烯烃的6-endo氧化氨基乙酰氧基化反应
导读
手性含氮杂环如3-羟基哌啶广泛存在于多种药物、农用化学品以及天然产物中。例如：从藜芦植物属中分离的甾族生物碱Jervine和用于治疗高血压的贝尼地平（图 1a）。目前已有诸多合成手性杂环的方法，其中不对称钯催化烯烃的分子内氧化胺化是最有效的策略之一，但其都是经5-exo环化形成具有高对映选择性的五元杂环。然而，至今仍未有任何对映选择性地钯催化烯烃的6-endo氧化胺化以合成手性哌啶的报道。近日，上海有机所刘国生课题组报道了不对称钯催化非活化烯烃的6-endo氧化氨基乙酰氧基化反应（图 1b）。值得注意的是，作者还发现一种新型大位阻的吡啶基噁唑啉（Pyox）配体，其是高效获得具有优异的区域对映选择性和对映选择性胺化产物的关键。相关文章发表在JACS上。（DOI：10.1021/jacs.8b03767）
近年来，该课题报道了许多钯催化烯烃的6-endo氧化胺化反应，如，Pd催化未活化烯烃氨基乙酰氧基化能直接高效地合成结构多样的3-乙酰基哌啶，且区域选择性较好。基于此，作者推测，如果筛选出进行钯催化胺化反应的手性配体，便能实现未活化烯烃的不对称6-内酰氨基乙酰氧基化并得到手性3-乙酰氧基哌啶（图 1b）。
（图 1）
研究初期，作者首先考察了一些常用的氮基手性配体，结果发现反应明显受到抑制，并导致收率较差和对映选择性较低。然后，作者转向探索一些有助于增强反应性和对映选择性的新型手性配体。相关文献报道Pyox/Qox是氧化胺化反应的专用配体。然而，作者却发现配体HPyox并不利于1a的氨基乙酰氧基化反应，这可能是因为强给电子的HPyox与Pd(OAc)2配位会降低钯催化剂的路易斯酸性。
为了提高钯催化剂的反应性，作者认为如果向Pyox配体的C-6位空间引入拥挤的取代基（R”），位阻较大的R”基会削弱吡啶基和钯中心之间的相互作用，从而增加PyN-Pd键长度（图 1c）。配位的钯催化剂将更具亲电性进而可促进烯烃的活化。
基于以上假设，作者筛选了一系列Pyox配体（图 2）。结果发现C-6位连有大位阻取代基的新型配体BnPyox和iPrPyox能分别以52%和56%的收率得到氨基乙酰基化产物2a，且具有优异的对映体选择性（91%）。值得注意的是，当使用较大的二苯基甲基和异丙基进一步修饰Pyox配体时，配体L1表现更好的反应性，并可以83%的产率和92% ee值得到产物2a。此外，通过加入HOAc可以进一步提高2a的收率，尽管其对映选择性略有降低。
（图 2）
得到最佳的反应条件后，作者考察了各种磺酰基取代的底物适用范围（图 3）。连有2,4-二甲基苯磺酰基保护基的化合物1b能以75%的收率得到产物2b，且具有最好的对映选择性（高达95% ee值），然而，Boc保护的底物1c却不能发生该反应。接着，作者考察了多种偕二取代底物的适用范围。令人高兴的是，各种烷基、杂环基或苯基取代的底物都可以顺利地发生反应并能以较高的收率（67-86%）和极好的ee值（80-95%）得到相应环化产物。值得注意的是，偕二甲基效应会明显地影响该环化反应的区域选择性，例如，碳链上没有其他取代基的底物1V会分别以50%和34%的产率得到6-endo产物2V和5-exo产物3V （entry 22）。同时，底物1W可能是由于苯环的刚性使得其区域选择性也有所降低（entry 23）。此外，1,1-和1,2-取代烯烃底物也无法进行该环化反应。
（图 3）
为了深入了解反应机理，作者利用氘标记底物trans-1a-d1对反应的立体化学进行了考察。类似于之前的结果，反应获得了单一的异构体trans-2a-d1，这表明立体选择性地trans-氨基钯化形成中间体int-I，随后int-II中Pd（IV）的还原消除生成C-OAc键，且立体构象保留。因此，6-endo氨基钯化过程应该是一个对映选择性决定的步骤。
（图 4）
接下来，为了阐明对映选择性氨基钯化步骤的来源，作者合成了络合物（L1）PdCl2并通过X单晶衍射确定(图 4b)。L1中苯基和底物中甲苯磺酰胺之间的空间位阻效应导致模型B中不利的6-endo氨基钯化。模型A中有利的氨基钯化能够高对映选择性地产生了含有C-N键的手性中间体[(R)-int-I]，随后经氧化和还原消除得到手性产物(R)-2a (图 4c)。
总结：刘国生课题组发展了新型对映选择性地Pd催化非活化烯烃的6-endo氨基乙酰化的方法，此方法具有优异的区域和对映选择性并为合成结构多样的3-乙酰氧基哌啶提供便捷的途径。此外，作者还发现在Pyox配体的C-6位引入大位阻基团对于增强钯催化剂的反应性以及胺化产物的对映选择性是至关重要的。
刘国生，中国科学院上海有机化学研究所、金属有机化学国家重点实验室研究员 (百人、杰青)。研究领域：过渡金属催化的高选择性反应研究、C-H 键活化及官能化、C-F键形成及其相关反应、反应机理研究、新型可降解高分子材料的合成。
课题组主页：http://guoshengliu.sioc.ac.cn/group/
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